Ses origines sont fort anciennes comme celles de toute la ville haute. Les vestiges les plus anciens remontent aux VIe et Ve siècle av J.-C.
Elle fut initialement dédiée à San Vincenzo dont il reste encore des témoignages picturaux et sculpturaux, conservés aujourd’hui dans le Musée du Diocèse. Les fouilles qui ont révélé les fondations de l’église ont mis au jour deux domus romaines adjacentes, permettant de souligner la vitalité de la région déjà à l’époque romaine. En 1689, elle fut définitivement consacrée à saint Alexandre, patron de la ville. La Cathédrale est connue pour la richesse de ses décorations mais aussi pour son « trésor » composé de calices, ostensoirs, devants d’autel et reliques très précieuses ; parmi eux se trouve la tiare du Pape Jean XXIII. Le précieux couvre-chef papal est une œuvre réalisée en 1958 par le repousseur Attilio Nani. Les matières utilisées dénotent la valeur absolue de la composition : or, perles, rubis, diamants, émeraudes sur mailles en argent.
